一例利用硫酸羟氯喹抗击新型冠状病毒肺炎案例(2月16日更新-痊愈完结)

一例利用硫酸羟氯喹抗击新型冠状病毒肺炎案例(2月16日更新-痊愈完结)

完结之语

感谢各位朋友和医生患者一直的关注与私信,这里更出最后病人的状态。

目前病人自我感觉非常好,并于2月16日完全停药。停药前三日病人精神和状态都基本完全恢复正常。最近社区人员上门准备让叔叔进入隔离点,考虑到叔叔已经基本痊愈,社区干部已经同意居家隔离观察。

对于该药物,本文患者认为服用羟氯喹后的感受的改变是极为显著的。对于年轻患者可能不需要强力的病毒抑制药物大多数人都基本可以康复,无论你吃了奥司他韦,双黄连,还是阿比达尔、双黄莲蓉月饼,甚至欢喜坨也能对免疫力强的人有作用,但对于>50岁以及有并发症的病人,任何有效的病毒抑制剂类(克力芝、瑞德西韦、氯喹)药物都是必要的。

这里强调一下磷酸氯喹(chloroquine)和硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine)的区别:差异是一个甲基和羟基的区别,多了一个羟基因此极性更大,水溶性更好。羟氯喹是氯喹的衍生物,在1946年合成,在1955发现比氯喹的毒性小因而开始大面积推广替代氯喹。两种药物在抗疟疾,红斑狼疮及风湿性关节炎都表现相同疗效,在动物学模型上氯喹的毒性是羟氯喹的两倍,临床上研究也发现基本氯喹要比羟氯喹毒性更大(Of the 31 patients receiving chloroquine alone, 6 developed toxicity (19%). In contrast, of the 66 patients receiving hydroxychloroquine, none developed retinopathy.)。由于目前市面上磷酸氯喹很难买到,因此本案例选择了硫酸羟氯喹作为药物服用。(Browning D J . Pharmacology of Chloroquine and Hydroxychloroquine[J]. 2014.)



疫情纠缠着每一个人的心,让每一个患病的家庭感到焦虑。但就目前而言,治愈的患者越来越多。截止16日,基本上每一位病人都能够被隔离或者收治了。得相信ZF办大事的能力。关于药物的使用,氯喹已经纳入指南,此外最近也有大量可以使用的药物进入临床学试验。无论这些药物是否有效果,怎样都会有个交代。危重病人的战场上,医护人员的任务还很繁重。希望轻症患者尽快使用上有效的药物,避免病情的发展。

本文的更出具有着各种未知的风险。而更新本文的本意,是为了跑在有效的医疗指南和临床试验出现之前,抢回一些病人,也许能够,也许不能。我懂的大难之前人是何其的卑微而渺小。有很多病人想问他们的病怎么医治,我的回答:尽管我走了狗屎运医治好了我的家人,并不能代表真的懂了治病救人的方法,去问问那些有责任、风险和学识的医生吧,他们比我更懂的该怎么用药~~~

我想传递的是,那些无可选择的人总有一个挽回生命的可能性,或者是一种活着的希望。我懂得漫天飞的药物炒作,貌似专业的医学讨论,自私的立场让人绝望,但是这一切都没有生命重要,不要放弃治疗,不要失去对医生的信心,经历病痛之后,用你的双臂拥抱你爱的人,生活还是如此美好~

愿天下平安再无疫情~~~


以下为原文:

抗击肺炎系列之利用硫酸羟氯喹抗击新型冠状病毒肺炎的案例(发病第25天愈合完结)

简介:

先自我介绍一下,本人系农学与生物学背景,现博士后,患者是我刚刚订婚的女友的父亲。1月19号刚刚带女友回河南老家后武汉封城,叔叔在除夕晚上开始发病;发病时我和女友都位于河南老家。患者感染新冠肺炎后病情持续扩增,服用硫酸羟氯喹(氯喹的衍生药物,与氯喹的作用相同,剂量毒性有一定差异)后三天后退烧。在患者求医过程中,我们深知武汉现在已经无法兼顾大量的病人,有很多免疫力低下人员不仅无法就医,在辗转医院之间劳心费神,根本无法抑制病毒的繁殖扩展。为了避免更多的病情进展导致的不可逆转的损伤,为了更多的生命能够得到挽救,我决定开始写出这一病历的同情用药下的救治过程,也给出了硫酸羟氯喹药物的科学询证。如果你目前真的没有任何办法来挽留自己的亲人,也许这里至少有一种可能性,必须声明这是一种风险决策。尽管在网络上报道了大量的克力芝,瑞德西韦药物的抗病情况,但介于现在武汉的医疗资源,作为平民百姓根本无法获得这两类药物。之所以锁定老药【硫酸羟氯喹】,因为硫酸羟氯喹是一种大街小巷药店可以采购的老药物,该药最早使用在19世纪50年代左右,有安全保障。

患者性别:男;年龄: 53岁;所在城市: 武汉。发病后11天内叔叔持续发热,病情迅速发展,第11天时CT显示双肺可见多发斑片状淡薄影,发热升高到39度。在病情持续恶化且求医无门的情况下,第11天时我们决定尝试使用硫酸羟氯喹800mg/d,剂量14.5mg/MG;使用后开始好转,体温逐步降低,第13天时,CT结果显示感染部位与前片相仿,没有新发病灶,原发病位置的病灶密度增加,推测病毒扩增初步受到了抑制;第16天停用退烧药,第17天时体温降稳定在37度左右,精神状况良好。第22天时,CT结果显示,感染灶与前片相比吸收减少,余肺未见新发病灶。目前病人还有干咳症状,仍在持续观察中

发病进程表格

值得注意的是本案例不能排除自行好转的可能,使用药物时有过敏风险,要特别小心,特别提醒:硫酸羟氯喹与莫西沙星有药物互作,停用莫西沙星后才能使用。如果你有医可寻,请您务必参照医嘱。这里要特别感谢武汉病毒所、氯喹临床研究的医生们、知乎杀生丸博士,感谢三帅及我女友的帮助,感谢阿姨为叔叔的付出。欢迎各位医生及科研大牛能给予更多信息,在湖北现在无药可医现况下提出一些良策,能救一个是一个。最后,愿天下无病痛,愿天下再无瘟疫。

群已200满员,患者请私信加wechat~



第一部分、硫酸羟氯喹的医学寻证与用药计量

此前我不断在收集关于冠状体病毒的文献和信息,偶然间发现了知乎约翰霍普金斯大学的杀生丸博士发文,他建议硫酸羟氯喹尽快进入临床实验(此时国家科技部尚未发表关于新冠肺炎磷酸氯喹的细胞学实验结果)。

因此,基于此文我开始关注这款抗疟疾、红斑狼疮的老药【硫酸羟氯喹】。尽管此时在网络上报道了大量的克力芝,瑞德西韦等药物的抗病情况,但介于现在武汉的医疗资源,作为平民百姓的我们根本无法获得这两类药物。之所以锁定氯喹,因为硫酸羟氯喹是一种大街小巷药店可以采购的老药物。

2月2日我就建议阿姨赶紧去药店和医院开一些这样的药物,遗憾的是阿姨跑了几家武汉的药店,要么没有这款药物,要么年前清货现在无进货;去了四家医院问,发热门诊的医生或药房的医生都说没有。于是我扫荡了我们家乡附近所有药店,并采购到了4盒硫酸羟氯喹片,顺丰快递到武汉。

此外,我开始查阅了氯喹与羟氯喹的报道文献,并总结了主要的研究结果及药物使用剂量:

1. 临床数据表明氯喹类药物可以对HIV/AIDS病毒侵染具有干扰作用(部分临床结果富有争议),动物学及细胞学证据表明氯喹能够抑制冠状体病毒SARS\MERS\ human coronavirus OC43的复制;

Savarino, Andrea, et al. “New Insights into the Antiviral Effects of Chloroquine.” Lancet Infectious Diseases, vol. 6, no. 2, 2006, pp. 67–69.

Savarino, Andrea, and Iart Luca Shytaj. “Chloroquine and beyond: Exploring Anti-Rheumatic Drugs to Reduce Immune Hyperactivation in HIV/AIDS.” Retrovirology, vol. 12, no. 1, 2015, pp. 51–51

2. 细胞学试验筛选表明,氯喹类病毒能对冠状体病毒SARS/MERS具有显著的抑制作用,对于SARS来说50%抑制有效浓度(EC50) 为8.8 uM,而这一剂量在治疗疟疾过程中能容易达到的血液浓度,而对于MERS来说EC50更低 为 3.0 μM,氯喹类药物也能够抑制HCoV-OC43病毒在细胞HRT-18 中的复制,EC50=0.306 ± 0.0091 μM。在分子生化证据也初步表明,氯喹能够显著降低艾滋病毒粒子的糖基化水平,从而改变病毒粒子与细胞膜的结合能力。这个浓度下,对细胞没有任何毒性,而且这样的浓度在临床治疗疟疾、或者风湿性关节炎中血浆很容易达到。因此,看到这里氯喹给了我很大信心。这里值得注意的是药物的剂量,始终记得抛开剂量谈毒性是耍流氓,例如有些无知的专家推荐的…

De Wilde A H , Jochmans D , Posthuma C C , et al. Screening of an FDA-Approved Compound Library Identifies Four Small-Molecule Inhibitors of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Replication in Cell Culture[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2014, 58(8):4875-4884.

Vincent M J , Bergeron E , Benjannet S , et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread[J]. Virology Journal, 2005, 2(1):69.

Keyaerts E , Vijgen L , Maes P , et al. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2004, 323(1):0-268.

3. 动物学实验表明,氯喹类药物能够抑制HCoV-OC43病毒诱导的新生小鼠的死亡,在15mg/KG服用情况下,小鼠生存率为98.7%;而在5mg/KG服用情况下,小鼠生存率为88%,在1mg/KG小鼠生存率为13%。动物学实验也具有极为重要的指导意义。

Keyaerts E, Li S, Vijgen L, et al. Antiviral activity of chloroquine against human coronavirus OC43 infection in newborn mice[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2009, 53(8): 3416-3421.

尽管能够看懂这些文章,但是由于本人并非医学专业,且羟氯喹并没有与新冠肺炎的直接相关的临床数据。我咨询了我的医生好友,他向我建议,当前焦虑情绪下的决策往往具有较高风险,容易犯错,他建议我暂时不要给叔叔使用这款药物。讨论之后我决定采纳他的建议,告诉叔叔先不要着急用这个药物。

当日下午(2月4日),Cell Research杂志在线发表了来自中国科学院武汉病毒研究所、生物安全大科学研究中心肖庚富,胡志红及军事医学科学院毒物药物研究所钟武共同通讯的论文。论文中表示,在体外试验中,发现瑞德西韦(Remdesivi)和氯喹(chloroquine)能有效抑制新型冠状病毒。根据文献报道中该药物氯喹EC50 = 1.13 μM; EC90 = 6.9uM; CC50 > 100 μM, SI > 88.50。这说明这款药物有极大的希望在体内,完虐新冠病毒。这个报道给我了很大信心,至少可以让我们在绝望的情况下,并非无计可施。我开始着手计算该药物的使用剂量。

Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res (2020). doi.org/10.1038/s41422-

关于该药物的使用剂量我进行了初步计算,如果采用了文献推荐的抗病毒剂量 800mg每天,根据叔叔的体重为55kg,计算后剂量为800/55=14.5mg/kg,根据图A斜率近似为250,计算血浆浓度为(800/55)*250=3636ng/ml,再除以羟氯喹分子量338之后等于10.75uM。

由于羟氯喹(HCQ)是氯喹(CQ)的羟基衍生物,其对应的药物比例根据柳叶刀文献报道为800mg 羟氯喹对应500mg 氯喹,短期服用与新冠病毒的危害相比几乎可以忽略不计。因此,每日800 mg的药物在叔叔体内的血浆浓度大概为6.7uM,基本可以完虐病毒。这样的浓度已经接近EC90(6.9uM)对于病毒复制的抑制是充分的。同时,动物学实验也表羟氯喹能够在大鼠的肺部累积,进而加大了药物的抗病毒能力。

Browning D J . Pharmacology of Chloroquine and Hydroxychloroquine[J]. 2014.

Munster T , Gibbs J P , Shen D , et al. Hydroxychloroquine concentration–response relationships in patients with rheumatoid arthritis[J]. Arthritis and rheumatism, 2002, 46(6):1460-1469.

Savarino, Andrea, et al. “New Insights into the Antiviral Effects of Chloroquine.” Lancet Infectious Diseases, vol. 6, no. 2, 2006, pp. 67–69.

基于以上的研究,我决定让叔叔尝试一下羟氯喹。为了避免药物过敏,我先让叔叔空腹吃半粒,他选择吃了一粒。隔了几个小时后,没有显著过敏现象。于是,当晚睡前加服了3粒。

羟氯喹用药剂量与血液浓度关系

羟氯喹在不同脏器中的药物累计

另附一篇:氯喹药物抗病机制的探讨





第二部分、病程时间线详情:

新冠肺炎发病

1月19日 参加公司年会聚餐,人数>800人

1月24日 22点患者(叔叔)感觉自己发热和肠胃不适。

1月25日 中午开始剧烈,持续性呕吐,虚弱发热,根本无法起床照顾自己,当日全省封路,同时封闭所有高速路口。当天下午女友的妈妈还在鄂州,试着走小路回武汉,但四处都已封住,无法进城。晚上阿姨开车到高速路口,跟高速封路交警沟通协调,经许可放行通过,晚11:00 赶到叔叔家中。

1月26日 早上阿姨带叔叔到社区医院门诊诊治,社区医生按急性肠胃炎处理进行点滴注射:左氧氟沙星及止吐药剂,注射后呕吐、发热症状好转。

1月 27日 呕吐停止,但是胃肠依旧不适,中午开始发热至37.8,伴有干咳症状。

1月 28日 持续发热至38左右,前往湖北省中医院发热门诊,进行了血常规及CT检查。

血液检测显示:白细胞正常,淋巴细胞百分比数降低,淋巴细胞绝对值降低,C反应蛋白开始升高。

CT结果显示:双肺纹理增多,双肺下叶见散在斑片状磨玻璃样密度高影。

结合实验室血液鉴定结果和CT结果显示,叔叔的病症高度疑似新冠肺炎。由于湖北省中医院为非定点医院且缺乏试剂盒,因此无法进行核酸检测,无法办理住院手续,医生开了些常用药物后,建议叔叔患进行的居家隔离:莫西沙星、头孢地尼、中药麻杏化痰合剂。

血液检测结果:

CT检测报告:

1月29日

持续发热,频繁干咳

体温:37-38

血氧:>95

1月30日

持续发热,频繁干咳

体温:37-38

血氧:>95

1月31日

持续发热,频繁干咳

体温:37-38

血氧:>95

根据网上披露的定点医院床位信息,阿姨和叔叔拿着检查结果去医院询问住院事宜,结果是仅能收治确证病人。我们的情况不具备入院资格。返程回到小区时,又因为是发热病人被堵在门外不让进。大挫叔叔的心态,对于这个病的治疗,心态上有些变化。之前社区通知叔叔备好生活用品,随时准备去往集中隔离点。但是等了三天依旧没有任何安排。

2 月 1 日

持续发热,频繁干咳

体温:37-38

血氧:>95


病情快速进展

2 月 2 日

持续发热,发热温度开始持续39°

体温:38.8-39

血氧:>95

2 月 3 日

第三医院通知可以做检测了。

早上9点跑去医院排队进行了核酸检测,

持续发热,咳出黑痰,体温开始上升到39度左右,吃了降温药物没有显著退烧迹象,持续38度左右

体温:38-39

血氧:>95

2 月 4 日

上午到第三医院进行血常规及CT复检。

结果显示血小板总数显著下降,淋巴细胞绝对值上升到正常值下限,C反应蛋白显著升高;

CT结果显示:双肺可见多发斑片状淡薄影,余肺纹理增粗,胸腔无积液。双肺多发斑片状感染灶。这一结果表明病毒显著性进展。

阿姨申请住院治疗,但整个武汉医院的收治状态让人绝望。医生告诉我们根本无法住院,最好就是回家隔离,吃药。不少病人进展持续恶化仍旧无法获得住院治疗,医疗资源严重短缺。面对这样的情况让我们一家人深感无力。

作为生物学背景的我深知,如果没有有效和及时的病毒的阻断药物,即便入住医院依旧无法阻止病情的进展。考虑到叔叔本人基础性疾病历史,延迟治疗会加速肺部的恶化,多发片状化的感染会很快扩增至整个肺部感染。因此,我们开始决定使用硫酸羟氯喹药物。

血液检测结果:

CT检测结果:


CT检测报告:

2 月 5 日

这一天核酸检测结果收到,结果为阴性。这一结果验证了官方说核酸检测只有30-50%的检出率,让人揪心。医院让预约再次检测,我想可能很多病人都在这样的漫长等待确诊中,延误自己的病情,我们开始不对入住医院抱有希望,认真在家里修养。同时,我联系当地的制氧机供货商采购了一台制氧机,阿姨又辗转汉口带回家中。千恩万谢,这场疫情中,阿姨的坚强为叔叔提供了强有力的回复保障。

上午体温38.4,血氧97,精神有所好转,略有食欲,

14点使用肛温塞降温,

下午体温36.5,血氧99,精神良好食欲较好,

晚上体温37.5,血氧97,精神良好。

药物:硫酸羟氯喹 8粒 800mg、分两次服用

2月6日

早体温37.5,血氧97,精神及食欲略好。

中体温38.3,血氧97,使用肛温塞降温。

晚体温 37.2, 血氧97,精神较好。

药物:硫酸羟氯喹 8粒 800mg、分两次服用

2月7日

早体温37,血氧98,精神良好,

中体温38.2,血氧97,体温升高后心跳加快>85,

晚体温37.8,血氧97,

睡前体温37.2,睡眠开始好转,

药物:硫酸羟氯喹 8粒 800mg、分两次服用,当日未服用任何退烧药物。


病情的稳定与好转

2月8日

叔叔状态明显感觉好转,为了检测病情进展去医院复查了血常规及CT:

这次检测发现,血液中淋巴细胞仍旧偏低;CT结果显示感染部位与前片相仿,没有新发病灶,原发病位置的病灶密度增加;这可能说明病情进展情况似乎被抑制住了,但是原发的病灶位置的肺部组织可能已经无法恢复。

血液检测结果:

CT结果:

20200208 复查结果

可以对比一下20200204 上次进展结果


CT报告结果:

进一步进行当日体温的检测:

早体温37,血氧>95,精神较好,

中午体温37.4,血氧>95,精神较好,

晚上体温37,血氧>95,人精神较好。

晚上睡觉前体温36.7,睡眠较好,

药物:硫酸羟氯喹 8粒 800mg、分两次服用,

当日没有使用降温药物,情况似乎开始进一步的好转起来。

2月9日

早上体温 36.7,血氧>95,精神显著好转,

上午体温 36.8,血氧>95,精神良好,

下午体温 37.2,血氧>95,精神良好,

药物:硫酸羟氯喹 8粒 800mg、分两次服用,

全天未服用任何退烧药物,体温已经降低至正常温度。

2月10日

早上体温 37,血氧>95,精神显著好转,

上午体温 36.8,血氧>95,精神良好,

下午体温 37.2,血氧>95,精神良好,

药物:硫酸羟氯喹 4粒 400mg、分两次服用。

2月11日

今日收到2月8日武汉第三医院光谷院区第二次核酸检测的结果,再一次报告为核酸检测结果阴性~~ 哑口无言,30-50%的阳性检出率。。。

病人状态:

病人今天精神不错,食欲挺好,体温在37度左右,血氧>95;

干咳情况还在持续,昨天病人提及到下腹部略微有疼痛感,今日疼痛感好转;

今日的硫酸羟氯喹剂量已经降低为400mg,分两次服用。

药物:硫酸羟氯喹 4粒 400mg、分两次服用。

病人温度记录:

近两日的体温记录



2月12日

今日体温:

17:30运动后体温一度上升到37.3度

病人状态:

病人自我感觉状态很好,食欲增加,舌苔减少,咳凑开始减弱。

计划明天去医院做血项、CT复检,明确医学指标。

同时今天中山大学第五医院刚刚新增了一项关于氯喹与克力芝的临床实验,里面透露了振奋人心的消息:研究团队发现氯喹在细胞水平上具有抗SARS- -CoV活性结合我们前期使用磷酸氯喹治疗2019-nCoV感染肺炎的患者5天内咽拭子核酸阴转率高达50%(5/10)显著优于使用洛匹那韦/利托那韦者。 然而我们前期使用发现使用洛匹那韦/利托那韦治疗的患者,收效甚微,5天内咽拭子核酸阴转率仅20%(3/15)。

说明很可能氯喹药物甚至比克力芝更有效果!!!

希望这些能够给更多人希望与信心,终会等到黎明的到来~

2月13日:

特别提醒:硫酸羟氯喹与莫西沙星有药物互作,停用莫西沙星后才能使用。

今日由于检测结果返回了,结果非常好,所以提前更出,病人体温36.5度,状态非常好,食欲回复正常;

今日在医院进行重复CT、血常规及肝脏功能检测。结果显示,淋巴细胞较上次检查已经开始回复正常,C反应蛋白从86降至6.8,血小板积压高一丢丢,红细胞低一丢丢;CT结果显示已经开始吸收病灶,并进行愈合;肝功能完全正常,详细结果如下。

血液检测结果:

血液检测结果
第22天 CT检测报告
第22天 CT检测原片

附带第13天作为对比:

第13天时 CT原片


这个结果让我们都很开心,也给大家带来希望。

希望大家能坚定信心,坚定信念,让我们一起度过难关,

出暖花开之时,一起出街去吃一碗热干面!!!

本地代开工资流水服务商阜阳代做工资银行流水盐城公司银行流水查询江门对公银行流水公司天津公司银行流水样本揭阳制作流水单荆州办理房贷银行流水滁州背调工资流水打印烟台做流水账单泰安工资银行流水打印威海工资流水办理揭阳代开薪资流水济宁办理自存流水南通代做薪资银行流水大连代办入职银行流水威海工资流水单模板哈尔滨房贷工资流水 模板广州代做消费贷流水厦门贷款流水费用长沙开车贷银行流水廊坊房贷流水办理桂林代办薪资流水开封做贷款银行流水衡阳做工资流水账单宿迁购房银行流水价格潍坊代做工资流水单镇江自存流水图片信阳企业流水打印深圳房贷银行流水 打印哈尔滨流水账单开具保定银行流水修改查询淀粉肠小王子日销售额涨超10倍罗斯否认插足凯特王妃婚姻让美丽中国“从细节出发”清明节放假3天调休1天男孩疑遭霸凌 家长讨说法被踢出群国产伟哥去年销售近13亿网友建议重庆地铁不准乘客携带菜筐雅江山火三名扑火人员牺牲系谣言代拍被何赛飞拿着魔杖追着打月嫂回应掌掴婴儿是在赶虫子山西高速一大巴发生事故 已致13死高中生被打伤下体休学 邯郸通报李梦为奥运任务婉拒WNBA邀请19岁小伙救下5人后溺亡 多方发声王树国3次鞠躬告别西交大师生单亲妈妈陷入热恋 14岁儿子报警315晚会后胖东来又人满为患了倪萍分享减重40斤方法王楚钦登顶三项第一今日春分两大学生合买彩票中奖一人不认账张家界的山上“长”满了韩国人?周杰伦一审败诉网易房客欠租失踪 房东直发愁男子持台球杆殴打2名女店员被抓男子被猫抓伤后确诊“猫抓病”“重生之我在北大当嫡校长”槽头肉企业被曝光前生意红火男孩8年未见母亲被告知被遗忘恒大被罚41.75亿到底怎么缴网友洛杉矶偶遇贾玲杨倩无缘巴黎奥运张立群任西安交通大学校长黑马情侣提车了西双版纳热带植物园回应蜉蝣大爆发妈妈回应孩子在校撞护栏坠楼考生莫言也上北大硕士复试名单了韩国首次吊销离岗医生执照奥巴马现身唐宁街 黑色着装引猜测沈阳一轿车冲入人行道致3死2伤阿根廷将发行1万与2万面值的纸币外国人感慨凌晨的中国很安全男子被流浪猫绊倒 投喂者赔24万手机成瘾是影响睡眠质量重要因素春分“立蛋”成功率更高?胖东来员工每周单休无小长假“开封王婆”爆火:促成四五十对专家建议不必谈骨泥色变浙江一高校内汽车冲撞行人 多人受伤许家印被限制高消费

本地代开工资流水服务商 XML地图 TXT地图 虚拟主机 SEO 网站制作 网站优化